在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，CAR-T療法正經(jīng)歷著從體外制備到體內(nèi)編程的革命性跨越。2025年成為體內(nèi)CAR-T（in vivo CAR-T）發(fā)展的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)——6月，Capstan公司宣布其基于tLNP載體的體內(nèi)CAR-T療法CPTX2309正式進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗；隨后，艾伯維以21億美元全現(xiàn)金收購Capstan，獲得了其專有tLNP平臺技術(shù)。這筆交易印證了大型藥企對體內(nèi)CAR-T賽道的高度認(rèn)可，也標(biāo)志著該技術(shù)正式從概念驗證邁向臨床開發(fā)新階段。
in vivo CAR-T與tLNP：精準(zhǔn)醫(yī)療的下一個風(fēng)口
行業(yè)背景：從體外到體內(nèi)的革命性跨越
傳統(tǒng)體外CAR-T療法已在B細(xì)胞白血病和淋巴瘤創(chuàng)下了輝煌的里程碑，但其復(fù)雜的制造過程、高昂的費(fèi)用及毒性等局限成為了這項技術(shù)大面積普及的瓶頸所在。據(jù)行業(yè)調(diào)研，一劑商業(yè)化CAR-T產(chǎn)品的價格高達(dá)37萬至47萬美元，且從細(xì)胞采集到回輸需要耗時3-5周，部分患者因病情快速進(jìn)展而無法等待。
體內(nèi)CAR-T療法以顛覆性的技術(shù)思路，通過特殊載體將CAR基因直接送入體內(nèi)，跳過繁瑣的體外步驟，直接在患者體內(nèi)完成對T細(xì)胞的“裝備升級”。這種“體內(nèi)工廠”模式不僅大幅簡化治療流程，更有望將成本降低至傳統(tǒng)CAR-T的十分之一，成為下一代細(xì)胞免疫治療的破局點(diǎn)。
tLNP：實現(xiàn)體內(nèi)CAR-T的核心遞送系統(tǒng)
在體內(nèi)CAR-T療法的實現(xiàn)路徑中，靶向脂質(zhì)納米顆粒（tLNP）已成為行業(yè)主流技術(shù)路線。tLNP通過在傳統(tǒng)LNP表面修飾特異性靶向配體（如抗體、多肽），賦予其精準(zhǔn)識別并遞送基因貨物至T細(xì)胞的能力。
其核心技術(shù)在于：將靶向抗體精確偶聯(lián)到LNP表面，形成“導(dǎo)航導(dǎo)彈”式遞送系統(tǒng)。當(dāng)tLNP進(jìn)入體內(nèi)后，表面的靶向配體引導(dǎo)整個納米顆粒與T細(xì)胞特異性結(jié)合，通過內(nèi)吞作用將CAR-mRNA遞送至細(xì)胞內(nèi)，實現(xiàn)T細(xì)胞的原位重編程。
DSPE-PEG-MAL：構(gòu)建tLNP的關(guān)鍵“化學(xué)橋梁”
驅(qū)動靶向遞送：tLNP功能化的三重賦能
在構(gòu)建tLNP的復(fù)雜體系中，DSPE-PEG-MAL扮演著動態(tài)的“執(zhí)行者”角色，其結(jié)構(gòu)設(shè)計精準(zhǔn)對應(yīng)了其在制備流程中的關(guān)鍵功能，其作用可分解為以下三個遞進(jìn)且連貫的步驟。
· 嵌入與錨定：從溶液到膜相的精準(zhǔn)定位
在LNP的自組裝過程中，DSPE-PEG-MAL憑借其DSPE疏水尾的物理化學(xué)性質(zhì)，能夠自發(fā)地將其“錨定”在形成中的脂質(zhì)雙層膜上。這一過程確保了整個分子以預(yù)設(shè)的取向和穩(wěn)定的方式成為LNP結(jié)構(gòu)的一部分，為后續(xù)功能奠定了基礎(chǔ)。
· 伸展與保護(hù)：在界面上建立空間防線
一旦錨定，親水的PEG2000鏈便充分伸展至LNP周圍的水相環(huán)境中，形成一個柔性的、水化的“刷狀”保護(hù)層。此保護(hù)層是LNP的“第一道防線”，通過抑制蛋白質(zhì)非特異性吸附和減少顆粒間聚集，延長體內(nèi)循環(huán)半衰期，在復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境中維護(hù)LNP的理化穩(wěn)定性與功能性完整性。
· 點(diǎn)擊與賦能：從通用載體到精準(zhǔn)導(dǎo)彈的化學(xué)蛻變
位于PEG鏈末端的馬來酰亞胺（-MAL）基團(tuán)，是賦予LNP“智慧”的化學(xué)開關(guān)。它作為一個高選擇性的生物偶聯(lián)位點(diǎn)，能夠與經(jīng)過工程化修飾（例如，通過還原二硫鍵或利用SATA等試劑引入）的抗體巰基發(fā)生高效反應(yīng)。正是通過這一步不可逆的共價連接，普通的LNP才被“賦能”，進(jìn)化為能夠精準(zhǔn)識別特定細(xì)胞表面抗原的靶向tLNP。
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圖1：DSPE-PEG-MAL（銨鹽）的分子結(jié)構(gòu)示意圖
在LNP表面實現(xiàn)抗體偶聯(lián)的技術(shù)路徑
利用DSPE-PEG-MAL在LNP表面實現(xiàn)抗體偶聯(lián)，是目前構(gòu)建tLNP最成熟、應(yīng)用最廣泛的策略。這一過程通常涉及三個核心環(huán)節(jié)：
1. LNP制備：將DSPE-PEG-MAL與其他脂質(zhì)組分（可電離脂質(zhì)、輔助脂質(zhì)、膽固醇、PEG脂）通過微流控混合技術(shù)制備成LNP，此時DSPE-PEG-MAL的馬來酰亞胺（-MAL）基團(tuán)暴露在LNP表面。
2. 抗體預(yù)處理：遵循行業(yè)內(nèi)構(gòu)建靶向LNP的常用方法（例如Capstan Therapeutics在專利WO2024249954中所述），將抗體進(jìn)行巰基（-SH）化修飾，為后續(xù)偶聯(lián)反應(yīng)做準(zhǔn)備。
3. 偶聯(lián)反應(yīng)：將巰基（-SH）化抗體與LNP在適宜緩沖液（如PBS，pH 7.4）中低溫（如4°C）孵育（通常為數(shù)小時至過夜），抗體上的巰基與LNP表面的馬來酰亞胺（-MAL）基團(tuán)共價結(jié)合，完成靶向功能化修飾。
與慢病毒、腺相關(guān)病毒等病毒載體相比，基于DSPE-PEG-MAL的LNP遞送系統(tǒng)具有低免疫原性、無插入突變風(fēng)險、易規(guī)模化生產(chǎn)等優(yōu)勢，成為體內(nèi)CAR-T理想載體。
賽諾邦格GMP級DSPE-PEG-MAL核心優(yōu)勢
GMP級生產(chǎn)與現(xiàn)貨供應(yīng)
在當(dāng)前in vivo CAR-T研發(fā)浪潮中，高質(zhì)量、可穩(wěn)定供應(yīng)的關(guān)鍵輔料是確保研發(fā)順利推進(jìn)的基石。廈門賽諾邦格已建立完整的GMP質(zhì)量管理體系，成功實現(xiàn)DSPE-PEG-MAL的GMP級別規(guī)模化生產(chǎn)，并建立充足現(xiàn)貨庫存。
即將完成CDE與DMF雙備案
為更好地助力客戶藥品注冊申報，我們的DSPE-PEG-MAL產(chǎn)品正在積極推進(jìn)：
· 中國CDE輔料登記備案：完成后可直接關(guān)聯(lián)用于藥品注冊申請
· 美國FDA DMF備案：提供向FDA證明輔料質(zhì)量和合規(guī)性的權(quán)威依據(jù)，
賽諾邦格從原料源頭、合成工藝到純化控制，建立了一套完整的質(zhì)控體系。我們深知，對于in vivo CAR-T這類前沿療法而言，輔料的任何微小差異都可能對最終制劑的理化性質(zhì)、體內(nèi)行為乃至治療效果產(chǎn)生巨大影響。我們不僅對純度、馬來酰亞胺（-MAL）基團(tuán)的活性以及PEG鏈的完整性進(jìn)行嚴(yán)格控制，更是基于多年來對PEG及活性衍生物工業(yè)化生產(chǎn)的深刻理解以及多個IND項目的申報經(jīng)驗，開發(fā)了一系列特異性表征檢測項，這些深入的理化性質(zhì)表征所構(gòu)成的差異化優(yōu)勢，能為您的項目申報提供更全面的數(shù)據(jù)支持。雙備案完成后，客戶可直接引用我們的備案號，大幅簡化IND（新藥臨床試驗申請）或NDA（新藥上市申請）申報流程，節(jié)省時間和人力成本，顯著提升項目申報成功率。
DSPE-PEG系列產(chǎn)品擴(kuò)展
除了DSPE-PEG-MAL，我司還可提供多種功能化磷脂-PEG衍生物的定制開發(fā)服務(wù)，滿足不同研發(fā)需求：
Reference:
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