脂質(zhì)納米顆粒(LNP)作為目前最成功的納米遞送載體之一,在遞送細胞毒性化療藥物、抗生素和核酸類治療劑方面展現(xiàn)出卓越能力。LNP的核心組成——PEG化脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)選擇,對制劑的安全性、穩(wěn)定性和免疫原性具有決定性影響。
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你是否曾因LNP制劑中的PEG引發(fā)免疫反應(yīng)而困擾?預(yù)存抗PEG抗體,已成為mRNA藥物臨床應(yīng)用中不可忽視的挑戰(zhàn)。如今,含羥基末端的PEG脂質(zhì)(HO-PEG),正成為新一代LNP的“隱形斗篷”——顯著降低免疫識別,提升遞送效率。賽諾邦格,為您帶來具備自主知識產(chǎn)權(quán)的HO-PEG脂質(zhì)解決預(yù)存抗PEG抗體。”
賽諾邦格:國產(chǎn)HO-PEG脂質(zhì)的領(lǐng)先者
賽諾邦格一直致力于新技術(shù)、新產(chǎn)品的研究和開發(fā),近期更有多種新款脂質(zhì)結(jié)構(gòu)現(xiàn)貨供應(yīng),尤其是具有自主知識產(chǎn)權(quán)的DTA-5(專利號:ZL202280003648.7),一種含有羥基末端的PEG脂質(zhì),HO-PEG-DTA-5已構(gòu)建了完整的全球知識產(chǎn)權(quán)格局,包括中國、美國、歐洲等全球主要市場,且該脂質(zhì)也即將完成中美輔料備案,其結(jié)構(gòu)如下:
HO-PEG脂質(zhì):為何成為下一代LNP的優(yōu)選?
近年來,具有羥基末端(HO-PEG)的PEG脂質(zhì)因其在降低免疫原性、避免預(yù)存抗PEG抗體識別方面的顯著優(yōu)勢,逐漸成為新一代LNP開發(fā)的重點。Moderna作為全球mRNA療法的領(lǐng)軍企業(yè),在其多項臨床前及臨床制劑中廣泛應(yīng)用該類脂質(zhì),進一步驗證了其潛力。
不久前,Moderna在《Nature Communications》發(fā)表了一項重要研究,題為" Characterizing the mechanism of action for mRNA therapeutics for the treatment of propionic acidemia, methylmalonic acidemia, and phenylketonuria ",文中系統(tǒng)闡述了三款用于治療代謝性疾病(包括丙酸血癥(PA)、甲基丙二酸血癥(MMA)和苯丙酮尿癥(PKU))的mRNA療法: mRNA-3927(PA的研究性治療方法)、mRNA-3705(MMA的研究性治療方法)和mRNA-3210(PKU的研究性治療方法)的作用機制。這3種mRNA療法均采用LNP遞送系統(tǒng),并在小鼠模型中表現(xiàn)出良好的藥代動力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)響應(yīng),包括目標mRNA表達、蛋白質(zhì)活性上升和相關(guān)代謝物水平下降。
該研究的三款療法采用了統(tǒng)一的LNP配方:陽離子脂質(zhì)為SM-86,PEG脂質(zhì)則為OL-56。
SM-86在此前SPIKEVAX®的非臨床評審報告中有提及,是一種與SM-102結(jié)構(gòu)相似的脂質(zhì),且對大鼠的靜脈注射研究中,其藥代動力學(xué)、組織分布和排泄的表現(xiàn)也與SM-102類似,且為早年Moderna對脂質(zhì)遞送載體研究中提及的Lipid 5。
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OL-56在此前Moderna公開的專利信息中作為一種聚乙二醇化脂肪酸衍生物(屬Formula (VI)結(jié)構(gòu)),其顯著特征為PEG末端為羥基(-OH),即一種HO-PEG脂質(zhì)。該類PEG脂質(zhì)在多項專利文件中與不同可離子化脂質(zhì)(如Compound A、B、II、VI等)配合使用,展現(xiàn)出良好的兼容性和遞送效率。專利WO2022246020A1中公開了mRNA-3705的配方,至此可以明確專利中公開的Compound I就是文中的OL-56。
研究團隊基于臨床前小鼠模型的藥代動力學(xué)(PK)與藥效動力學(xué)(PD)數(shù)據(jù),分別開發(fā)了針對每種mRNA治療劑的臨床前PK/PD模型。然后,通過模型參數(shù)的異速縮放方法,這些模型被成功應(yīng)用于人體劑量預(yù)測。具體而言,對于丙酸血癥(PA)和甲基丙二酸血癥(MMA)的研究中,整合使用了小鼠、大鼠及猴子的數(shù)據(jù),采用種間縮放方法預(yù)測了首次人體(FIH)劑量,而對于苯丙酮尿癥(PKU),則主要依據(jù)疾病相關(guān)模型——PAHenu2小鼠模型進行預(yù)測。
如下表1所示,基于PK/PD建模的結(jié)果,三種mRNA治療劑(mRNA-3927、mRNA-3705和mRNA-3210)的預(yù)估FIH劑量分別為:0.3 mg/kg、0.1 mg/kg和0.4 mg/kg。這些數(shù)值均顯著低于其相應(yīng)無觀察到不良反應(yīng)水平(NOAEL),即PA 3 mg/kg,MMA 5 mg/kg,PKU 3 mg/kg,安全邊際分別達到10、50和7.5,顯示出優(yōu)異的臨床安全性潛力。
表1 基于PK/PD建模的mRNA-3927、mRNA-3705和mRNA-3210的估計FIH劑量參數(shù)
近日,復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院占昌友教授團隊也在預(yù)印本刊物《bioRxiv》上發(fā)表了一項關(guān)于含OH末端的PEG脂質(zhì)的相關(guān)研究,文中系統(tǒng)探討了含羥基末端(OH-terminal)的PEG脂質(zhì)在規(guī)避人體預(yù)存抗PEG抗體識別方面的突破性潛力。該研究通過對多中心臨床大樣本血清進行系統(tǒng)性篩查,發(fā)現(xiàn)人群中廣泛存在的抗聚乙二醇(anti-PEG)抗體對PEG材料的識別具有明顯的末端選擇性,其中羥基PEG(HO-PEG)表現(xiàn)出卓越的“免疫逃逸”能力——能夠顯著避免與預(yù)存抗PEG抗體的結(jié)合。
該研究綜合運用ELISA、等溫滴定量熱法(ITC)及多種體外功能性實驗,系統(tǒng)比較了不同末端結(jié)構(gòu)PEG材料(包括MeO-、HO-、NH?-和COOH-PEG)與抗體的結(jié)合特性。下圖結(jié)果顯示,HO-PEG在所有測試中均表現(xiàn)出最低的免疫識別率,陽性結(jié)合信號下降超過90%。尤其值得注意的是,研究還通過跨物種比較揭示:人類預(yù)存抗體主要識別PEG末端結(jié)構(gòu),而動物模型中誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體則多靶向PEG重復(fù)單元——這一關(guān)鍵差異提示HO-PEG的優(yōu)勢在臨床環(huán)境中具備高度特異性與轉(zhuǎn)化潛力。
圖人預(yù)先存在的抗PEG抗體的末端選擇性
總的來說,該研究證明了與傳統(tǒng)的甲氧基PEG(MeO-PEG)相比,采用HO-PEG修飾的脂質(zhì)納米顆粒(LNP)在抗體陽性人血清中可大幅降低補體激活水平、減少過敏毒素生成,并顯著提升LNP的血漿穩(wěn)定性,同時降低非目標性巨噬細胞攝取。這些改進為提升LNP類藥物的遞送效率與體內(nèi)性能、降低臨床免疫副作用提供了切實可行的新材料策略。
Moderna和復(fù)旦大學(xué)的這兩項研究均印證了含羥基末端的PEG脂質(zhì)作為關(guān)鍵輔料在提高制劑安全性、降低免疫反應(yīng)方面的重要價值。采用這類先進功能的脂質(zhì)材料,正在成為下一代核酸藥物遞送系統(tǒng)開發(fā)的重要方向。
賽諾邦格不僅提供了HO-PEG脂,還推出了其他新型PEG-脂質(zhì)結(jié)構(gòu):DSPE-PEG-MAL、GaINAC-PEG-C-DSG、OL-56(HO-PEG-Ste)、mPEG-C16-ceramide、mPEG-DHE-、Biotin-PEG-DMG、DMG-PEG-MAL、HO-PEG-VE、DMG-PEG-Mannose、DSPE-PEG-Galnac、mPEG-DPPE(14:0 PEG2000)、mPEG-DMPE(16:0 PEG2000 PE-2K)、mPEG-DOPE(18:1 PEG2000 PE-2K)。感興趣的老師朋友們歡迎通過文末方式聯(lián)系我司。
Reference:
1. Nonclinical Evaluation of ChAdOx1-S COVID-19 Vaccine (COVID-19 VACCINE ASTRAZENECA), Submission No. PM-2020-06115-1-2
2. Sabnis S, Kumarasinghe ES, Salerno T, et al. A Novel Amino Lipid Series for mRNA Delivery: Improved Endosomal Escape and Sustained Pharmacology and Safety in Non-human Primates. Mol Ther. 2018;26(6):1509-1519. doi:10.1016/j.ymthe.2018.03.010.
3. WO2022246020A1,POLYNUCLEOTIDES ENCODING METHYLMALONYL-COA MUTASE FOR THE TREATMENT OF METHYLMALONIC ACIDEMIA
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