Engineering Lipid Nanoparticles to Enhance Intracellular Delivery of Transforming Growth Factor-Beta siRNA (siTGF-β1) via Inhalation for Improving Pulmonary Fibrosis Post-Bleomycin Challenge
摘要
背景/目的：轉(zhuǎn)化生長因子- β (tgf - β1)在肺纖維化（PF）過程中起核心作用。sirna抑制TGF-β1可緩解肺纖維化的進(jìn)展。然而，裸siRNA的局限性導(dǎo)致其無法達(dá)到治療效果。本研究旨在設(shè)計(jì)脂質(zhì)納米顆粒（LNPs），可以將siTGF-β1運(yùn)送到肺部用于治療目的。方法：采用體外細(xì)胞毒性和轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)篩選可電離脂質(zhì)。采用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DOE）的方法獲得了能夠增強(qiáng)抗霧化剪切力的新型LNPs。同時(shí)，研究了包封siTGF-β1的LNPs （siTGF -β1 -LNPs）對(duì)PF的影響。結(jié)果：以DLin-DMA-MC3 （MC3）作為脂質(zhì)相時(shí)，脂質(zhì)相比為MC3:DSPC:DMG-PEG2000：膽固醇= 50:10:3:37,N/P = 3.25；通過將siTGFβ1-LNPs溶液轉(zhuǎn)化為氣溶膠（霧化），可以將siTGFβ1-LNPs穩(wěn)定地輸送到肺部。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，siTGFβ1-LNPs具有高安全性、高包封性，并能促進(jìn)細(xì)胞攝取和內(nèi)體逃逸。此外，siTGFβ1-LNPs顯著減少炎癥浸潤和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積，保護(hù)肺組織免受博來霉素（BLM）的毒性，而不引起全身毒性。結(jié)論：siTGFβ1-LNPs可有效遞送至肺部，使TGF-β1 mRNA沉默，抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化通路，從而延緩PF的進(jìn)程，為PF的治療和干預(yù)提供了一種新的方法。
關(guān)鍵詞：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DOE）；脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）；肺纖維化（PF）；核交付;轉(zhuǎn)化生長因子β1 （TGF-β1）
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